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澳门赌场上海药物研究所研究员高召兵团队联合南京大学教授龙亿涛团队，成功开发了糖苷酶辅助的纳米孔糖测序新策略，首次完成十个连续糖组成单元和糖苷键的准确解析，准确率达98%以上，并提出了“反向测序”原理，基于水解前后电信号的特征性变化进行序列判读和解析。近日，相关研究成果发表于《美国化学会志》。

糖分子在生物体内具有重要的生物学功能，但当前的糖结构解析技术难以满足高效、精准的糖序列解析要求。纳米孔技术是一种单分子传感技术，具有高灵敏度、高时空分辨率、低成本和便携性等优势，已成功用于核酸测序，且在多肽和蛋白测序中展现出巨大潜力。然而，聚糖单元的理化性质与核酸和蛋白相比差异较大，结构更为复杂，采用纳米孔进行糖测序更具挑战性。

以高召兵团队前期设计的α-溶血素突变体M113R/T115A纳米孔作为传感器，攻关团队系统优化并提高了糖分子检测的灵敏度和分辨率。团队以链长为十糖的poly-LacNAc为模式糖链，用两种特异性外切糖苷酶组成水解酶体系，将糖苷酶水解反应与纳米孔传感偶联，开展糖链序列信息的解读。该策略无须严格控制易位速率，克服了传统纳米孔链测序应用于糖序列解析时的部分缺陷，显著降低了测序复杂性，同时充分利用了外切糖苷酶的高效性、特异性和纳米孔传感器的灵敏度推导糖序列信息。

受物理学中“逆问题”模型的启发，研究团队首次提出“反向测序”原创测序策略，摆脱了对单糖和复杂糖分子电信号指纹图谱的依赖，因此该测序策略不受当前缺乏高分辨率和全面糖指纹数据库的限制。实验检测和真实场景测试结果提示，该纳米孔检测系统适用于糖水解测序，即使糖链水解不完全也不影响测序结果。

相关论文信息：https://doi.org/10.1021/jacs.4c12940

（原载于《中国科学报》?2025-01-13?第1版?要闻）